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基因敲除小鼠模型
2025-02-15 16:37:59 作者:k8凯发天生赢家一触即发人生 阅读量:

  国际大科学计划和大科学工程(以下简称“大科学计划”)是人类开拓知识前沿、探索未知世界和解决重大全球性问题的重要手段,国际上主要发达国家㊣通过牵头组织大科学计划聚集全球优势科技资源,不断提高国家科技水平和国际竞争实力。大科学计划是科技创新领域重要的全球公共产品,新型冠状病毒全球大流行后,国际上有学者呼吁利用大科学计划的方法,采取大规模的多边合作开发疫苗等产品,以应对全球公共卫生危机,并为下一次可能出现的大流行病做好准备。中国牵头和参与大科学计划,对于推动世界科技创新、应对全球共同挑战具有重要意义,同时也是中国深度参与全球科技创新治理、加快建设科技强国的重要路径之一。

  已有研究学者梳理了典型国家或地区制订大科学计划的态势和特点,并从发起、组织管理到执行层面研究了大科学计划的组织运行模式,总结相关经验和启示,本文梳理了大科学计划面对的人工智能和大数据促进数据驱动的研究范式等新特点,并重点剖析人类基因组计划(Human Genome Project,HGP)、大型强子对撞机(Large Hadron Collider,LHC)、国际热核聚✅变试验堆(International Thermonuclear Experimental Reactor,ITER)计划等典型大科学计划实施的关键经验,提出中国牵头组织大科学计划的建议。

  1961年,美国科学家温伯格(Alvin M.Wei㊣✅nberg)在《科学》杂志提出“大科学”(Large-Scale Scienc㊣e,Big Science)概念,用来描述大规模科学研究。目前,中国学术界将多个国家联合开展的大科学活动主要分为国际大科学计划和国际大科学工程两个类别。2012年科技部发布《参加国际大科学工程及研究计划国内论证指南(试行)》,对计划类和工程类项目属性进㊣行定义。其中,国际大科学计划一般指多国联合开展研究目标和研究范式明确的前沿科学研究,环节包括设想和倡议、学术论证㊣和方案设计、谈判和批准、实施阶段。如人类㊣基因组计划、国际大洋钻探计划(International Ocean Discovery Program,IODP)等。国际大科学计划开展主要依托各国现有研究设施,在实施阶段即产生大量科学数据,远程协作和共享特点突出,数据治理难度较大。国际大科学工程一般指多国联合出资建造、运行和维护新的大型科学研究装置,环节包括设想和倡议、学术论证、设计和预研、谈判和批准、建设、运行、改造升级以及退㊣役阶段。如国际热核聚变实验堆计划、大型强子对撞机和平方公里阵列射电望远镜(Square Kilometer Array,SKA)等。国际大科学工程的工程属性突出,关键技术和部件的预研工作尤为重要。各国✅多以实物贡献为主,不同国家研发的零部件共同组装至同一㊣大科学研究装置,组织实施对设计、施工的严谨性和衔接性要求较高,预算控制㊣和进度协调难度大。大科学研究装置所在地一般为东道国或适合装置运行的国家,工程后期的维护与使用涉及本地化的权限、服务开放和数据共享㊣等问题。国际大科学计划和大科学工程均属于高度探索型和技术密集型科学研究活动,都涉及大量研究经费投入、多国研究主体参与、大规模多学科交叉,并且具有实施周期长、风险高等特点,因此,贯穿国际大㊣科学工程建设、运行和改造升级阶段,以及国际大科学计㊣划组织实施阶段的过程管理具有较多共性特征。本文根据中国关于《积极牵头组织国际大科学计划和大科学工程方案》的内容,将计划类和工程类项目均称为“大科学计划”。

  国际上,美国、欧盟等国家和地区㊣以及国际组织积极发起了数十项大科学计划,深度探索世界科技前沿,携手解决全球性重大科学问题和人类社会面临的共同挑战,推动了世界科技创新和㊣进步,同时提升了自身创新实力和国际影响力。近年来,大科学✅计㊣划主要聚焦生命健康、物理、天文和环境等领㊣域(见表1),其顺㊣利实施极大地推㊣动了相关领域技术和产业的发展。人类基因组计划促进生物学和基因组学研究领域取得了巨大进步和突破,为疾病的㊣㊣预防、诊断和治疗带来了新方法;大型强子对撞机实验发✅现了标准模型预言的希格斯粒子,延伸人类对微观世界的认知极限,成为粒子物理发展的里✅程碑;国际热核聚变实验堆计划2020年7月由设计制造阶段进入总体安装阶段,推动了核聚变领域等离子控制技术、产氚包层技术、反应理论及实验装置等研究进步。大科学计划成为打造国际科技创新策源地、驱动未来产业的重要手段之一。

  中国有重点的参与了人类基因组㊣计划、国际热核聚变实验堆计划等大科学计划,成为大科学计划的共同发起者和研制者,建立了基本满足大科学计划需求的管理机制,储备了一支具有国际化视野的管理与技术人才队伍,带动了中国相关领域的科技进步和产业发展。近年来,党中央、国务院对积极提出并牵头组㊣织大科学计划做㊣出重要决策部署,以全球视野谋划和推动科技创新。2018年国务院正式印发《积极牵头组织国际大科学计划和大科学工程方案》,明确了中国牵头组织大科学计划面向2020年、2035年以及21世纪中叶的“三步走”发展目标。2019年㊣科㊣技部在“战略性国㊣际科技创新合作”重点专项部署国际大科学培育项目,根据不同重点任务有步骤地分类部署实施,中国逐渐向大科学计划的主导者角色转变。例如,首批遴选培育的国际月球科研㊣站大科学工✅程已迎来✅俄罗斯、委内瑞拉和南非等合作伙伴,在工程论证、实施、教育和培训等方✅面开展广泛✅合作。中国牵头组织大科学计划迈入“快车道”,将为解决全球性科学问题、推进全球公共事业发展贡献中国智慧。

  当前,海量的科学数据已超出了科学家快速获取知识和迅速洞察发现的能力,近年来,时空组学联盟(Spatiotemporal Omics Consor㊣tiu㊣m,STOC)、深时数字地球计划等大科学计划都在充分利用大数据分析、互联网云计算、数据存㊣储和✅㊣挖掘、机器学习等人工智能信息科学的新进展,促进数据驱动的研究范式。美国能源部作为全球最大的大科学✅设施资助者之一,为加速科学发现,2019年提出计划在10年内✅申请30亿~40亿美元用于开发人工智能技术。2023年5月,美国能源部发布《面向科学、能源和安全的人工智能》报告,旨在通过扩大人工智能和大数据分析的能力加速美国的科学进步,为寻找新的量子材料、设计新的清洁能源核反应堆等科学挑战㊣提供解决方案。美国能源部指出,负责任地发展人工智能至关重要,应重点关注人工智能的可解释性、验证性、安全性和隐私性等挑战,以及实施的透明度和应用后对教育、就业的影响等。未来,人工智能技术有望改变科学㊣问题的提出和㊣解决方式,推动㊣新科学发✅现,加快科学研究步伐。

  随着数字技术重塑科研范式和科研合作模式,大科学计划产生的海量科学数据的共㊣享、管理和利用将成为项目管理的重点之一。数据共享获益与风险并存,科学地共享是避免重复科研、加速科研进程㊣以及携手解决全球㊣重大问题的有效手段。新型冠状病毒全球大流行期间,全球200余个国家和地区将新型冠状病毒基因序列上传至“全球共享流感数据倡议组织”(Global Initiative on ✅Sharing㊣ Avian Influenza Data,GISAID),确保了各国快速追踪变异株、及时制✅定科学㊣有效㊣防控㊣策略。而大科学计划涉及多国主体,受政治、文化、地域等多㊣因素影响,多元数㊣据主体的利益诉求差异大,尤其是涉及生物安全和伦理风险的科学领域,数据共享的风险和获益更加难以平衡。人类基因组计划实施以来,数据生产者和使用者关于人类基因数据共享的数据权益、数据风险等问题持续存在分歧。在项目管理层面,有效的科学数据治理不仅需要明确科学数据的公开范围、搭建共享基础设施和制定共享模式,还需要确保科学数据的质㊣量、保障科学数据权属和控制科学数据共享风险。近期,着眼数据驱✅动的科研范式,已有研究学者开发数据模型或总结跨区域数据共享经验。孙昊阳等针对国际大洋钻探科学数据多样、规模大等特点,构建了具有存储、查询和整合等能力的数据模型,为大科学计划的数据管理和应用提供参考。孙苗等通过案例分析梳理了中国和欧盟跨区域海洋数据合作机制,并基于合作实践经验,提出了制定分类标准、提升数据互操作技术水平等建议。

  从欧洲X线自由电子激光装置(X-ray Freedom-Electron Laser,XFEL)、人类基因组计划、大型强子对撞机和国际热核聚变试验堆计划等组织实施经验来看,管理结构不完善、预算失控以及未能全面认识到困难是导致大科学计✅划失败的典型原因。本文从治理模式选择、资金和技术㊣规划、进度管理以及动态解决组织复杂性等共性角度提㊣炼国内外大科学计划的典型实施经验,为中国现阶段发起或主导大科学计划提供更迫切、更有价值的经验教训借鉴。

  大科学计划的顺利组织实施不仅取决于技术成熟度,还取决于同科学研究类型相适应、专业化的治理模式。大科学计划已形成多种治理模式,包括成立政府间国际组织、依托现✅有国际组织以及学术机构治理等。随着大科学计划类型增多和治理体系的不断丰富,一些新型治理㊣模式应用于项目管理。例如,欧洲X线自由电子✅激光装置采取公司型治理模式,该项目㊣由德国发起,装置的建设和运行委托欧洲X线自由电子激光设备有限公司(European XFEL GmbH)。该公司为非营利型有限责任公司,管理机构为股东大会,各国参与方作为股东参与管理,简化了法律、项目建设和人员管理等程序。在权㊣益保障方面,德国通过约定装置设立在德国、管理公司按照德国法律运营以及德国占有最大决定✅性股份等方式,确保了发起国的权益,在理事会、管理委员会和咨询委员会建设方面,其设立和运行机制与其他大科学计划类似,各国依据出资比例参与公司治理,保障了参与国的权益,实现合作共赢。

  大科学计划的组织实施✅㊣面临复杂风险,实施早期需㊣要做好充分的准备和前瞻性规划。在资金管理方面,项目预算阶段建立应急资金是应对风险的关键策略之一,尤其是针对工程类项目。Turne✅r根据在美国国家科学基金会参与大型强子对撞机等大科学计划的经验,提出大科学计划成功组织实施的4类关键因素,其中之一是建立适当的管理结构、独立的监督和项目应急资㊣金,以支撑迅速识别和解决问题。2011年,詹姆斯·韦布空间望远镜(James Webb Space Telescope,JWST)项目因预算失控、实施困难预见性和应对能㊣力不足㊣等原因,陷入即将被美国国会取消的✅困境。后因科学家共同支持这类意义重大的项目继续实施,美国航空航天局进行了重大管理改革,同时美国国会承诺提供相应资金支㊣持,最终推动了詹姆斯·韦布空间望远镜项目按计划进行,并且在预算范围内有适当的资金处理㊣突发事件。Hallonsten分析欧洲散裂中子源(European Spa㊣llation Source,ESS)项目时也指出,缺乏长期计划、对不可预见事件和成本增加的准备不足是项目需要重点关注的问题,建议瑞典在预算中纳入应急资金,并且这种资金策略也曾有效降低欧洲同步辐射光源(European Synchrotron Radiation Facility,ESRF)项目的实施风险。

  在技术㊣方面,对科学研究的全链条进行早期规划能够提高数据收集和分析,以及工程集成的效率。Green等㊣总结人类基因组计划的经验时指出,为提高生物信息数据收集和分析工作效率,应前瞻性设计数据分析工具。人类基因组计划缺陷之一是早期没㊣有充分关注数据分析工作,以零碎的拼接方式产生了第一㊣幅人类基因组序列。计划㊣实施期间,为了满足获得完整、无间隙的染色体序列需求,研究工作者设计了能够组装测序序✅列的计算生物学工具。

  大科学计划不同成员国的工作相互影响㊣和制约,周期难以准确预估,各主体利益协调困难,进度管理难度大。在管理过程中纳入风险管理措施是全面了解大科学计划实施情况,控制实施风险并促进科学目标顺利实现的方式之一。近年来,进度和风险管理方法不断在大科㊣学计划中融合应用和发展。例如,国际热核聚变实验堆组织通过以进度为主线的各㊣方贡献管理,开展进度计划动态循环管理,统筹全域和局部。王敏等阐述了关键路径法(Critical Path Method)、程序评估检查技术(Program/Project Evaluation and Review ㊣Technique)、关键链法(Critical Claim Method)等多种进度管理方法在国际热核聚变实验堆计划中的应用,如在工程进度制定阶段充分考虑各种风险因素,分别采用关键链法和程序评估检查技术将事件风险和不确定性风险影响反映在进度基准中。李宝智等结合全面风险管理八要素剖析了平方公里阵列射电望远镜项目全面风险管理的做法和特点。平方公里阵列射电望远镜天文台(Square Kilometer Array Observatory,SKAO)理事会将风险管理作为技术和财务等层面组织治理的重要内容,设定了全面并有针对性的战略目标、报告目标与合规目标。在具体㊣的风险识别和评估方✅面,平方公里阵列射电望远镜天文台定期调整和更新风险事件以提高风险记录的时效性与完整性,将风险事件分档次量化以直观反映待解决问题主次。在应对具体风险事件方㊣面,管理层结合会计师事务所提出的建议进㊣一步完善整改思路和方案,确保应对措施合理有效。

  中国开展的部分大科学计划研发任务也纳入风险㊣管理思路,武翘楚等以国际热核聚变实验堆计划中的内部线圈接头研发作为案例,研究科研工程项目的全周期风险管理过程,风险识别方面采取专家判断法和头脑风暴法,风险评估方✅面构建指标体系,对技术风险、质量风险、管理风险和外部风险因素进行排序。

  Merz等将大科学计划组织实施过程中社会技术安排的复杂性定义为“组织复杂性”,指出大科学计划组织复杂性在组织实施过㊣程中呈现动态性,需要持续关注和解决。大科学计划的动态㊣复杂性主要来源于两个方面,一是解决组织复杂性相关措施的实施可能✅产生新的挑战。例如,标准化过程能够促进大科学计划跨背景协调,加强独立研究单位之间的协作。工具的标准化通过减少解决问题时所需知识、降低决✅策和程序试错数量从而降低任务复杂性。欧洲核子研究中心在大型强子对撞机的合作中制定了标准化软件、数据分✅析工具和工作流程,科学家无须为研究自行选择或开发✅工具,使用特定算法✅所涉及的认知不确定性被最小化。而标㊣准不可避免的屏蔽了多样性,当标准不能产生最佳结果,不足以确保可比性和兼容性时,反而会导致工作激增。因此,大科学✅计划的合作过程面临不断动态优化。例如,在大型强子对撞机等典型大科学工程合作过程中㊣持续发明和修改程序,并建立专门的委员会和协调员角色,以解决组织复杂性。

  二是大科学计划新✅知识的产生与控制体制呈现互动关系。Hilgartner以人类基因㊣组计划为例,提出了“知识—控制体制”。伴随着基因组学新知识的形成,大科学计划的组织过程涵盖了知识对象、辖域和关系3种形式的控制。人类基因组计划实施过程中,染色体核酸序列数据的“知识—控制体制”产生了多次互动与重构,例如,1992—1996年,美国规定测序数据完成后6个月内必须提交至基因库。为加强数据信息的透明度,防止重复工作,1996年百慕大原则将各实验室提交测序数据的时✅间缩短至24h。为保护数✅据使用权益,2003年劳德代尔堡协议肯定了数据共享对于科学研究的重要意义,同时强调了尊重资助者和数据生产者权益。在计划实施㊣期间,知识和控制互动性共同生产,新知识的兴起也引起了合作形式的重组、控制关系的改变等。能够与科学共同体中的秩序、文化形㊣式和广泛利益相契合,并且不给关键行为主体施加过多负担的“知识—控制体制”相对稳定和持续。

  近年来,通过深度参与平方公里阵列射电望远镜、灾害㊣风险综合研究(Integrated Research on Disaster Risk,IRDR)计划和国际热核聚变实验堆计划等大科㊣学计划,中国在相关领域科研实力、国际影响力、国际项目管理能力和专业人才队伍储备等方面大幅度提升。建议㊣强化顶层设㊣计,持续完善组织决策和管理机制,聚焦重点领域做好技术和人才储备,不断提升中国组织实施大科学✅计划的实力。

  大科学计划大多由知名科学家或科学家团队提出设想,获得国际同行认可和政府支持后逐步扩大为国际合作项目。中国参与和㊣组织大科学计划需要向纵深方向发展,需要进一步加㊣强宏观统筹,开展有组织的科研。一是聚焦优势领域,持续强化领先地位,积极实施中国政㊣府主导的大型国际合作项目,推进面向全球的科学研究基金工作,推动开展更高水平更深层次的国际科技合作。二是立足国家科技发展战略,聚焦人类健康等全球性科学问题,充分挖掘人工智能和大数据分析技术提出和解决科学问题的潜力,建立由✅政府引导、多主体共同参与的战略格局,征集层面“自下而上”,布局层面“自上而下”,将国家战略和产业技术安全有效转化为大科学的外部需求和动力。三是对培育性大科学计✅划进行长✅期稳定支持,一方面基因敲除小鼠模型<㊣/strong>,合理规划,重视预研,针对大科学装置技术挑战㊣大、建设✅中需要研制大量非标㊣✅设备、具备工程与研制的双重性特点,前期布局并开展相关工艺试验和技术攻关,确保技术方案正确;另一方面,强化有潜力项目论证、设计、修改和验收等工作集中组织和协调,不断提高决策和实施效率。在具有重大科学价值和重大现实影响力的大科学计划领域,打造坚实科学基㊣础,凭借国际领先优势汇聚相关国家、科学机构和科学家的合作力量。

  把握“主导”和“共享”的平衡与兼顾,搭建合作共赢的平台。总结计划类和工程类项目治理经验,依据实施特㊣点,制定适合项目实施特征、专业化的治理模式,在决策✅机制和✅准入规则设定等方面,确保发起国的重大决策㊣权益,同时保障参与者共同决策和共享建设成果的权益,增强合作伙伴获得感。编制大科学计划实施手册,明确国际合作各方面注意事项,指导构建文化冲突和争端解决机制,明确成果共享范围和机制,组织好合作磋商与谈判,协调各牵头机构建立顺畅沟通渠道等。

  建立健全大科学计划管理机制和工具,开展前瞻性和有计划性管理,基于全流程管理和风险思维,明晰设计、监管、评价环节,强化智能化技术支持手段。参照国内外㊣大科学计划建设大多存在建设周期超期和超预算的情况,经费管理方面建立项目应急储备资金和应急预案;技术方面对科学研究的全链条进行早期规㊣划,开发数据收集、分析㊣和工程集成工具;进度管理方面开发进度管理和组织实施配套工具。针对大科学计划存在组织复杂性,并且在组织实施过程中呈现动态性的特点,一是明晰组织架构,制定相关管理要求,建立专门的协调委员会和协调员角色,在落实过程中持续㊣优化流程并确保闭环;二是明确内外部沟通渠道,确保信息有效传㊣递与反馈;三是搭建信息化系统,提升信㊣息传递效率。

  有针对性地培育技术和管理人才,技术领域注重培育领衔科学家,管理领域注重培㊣育全能型人才,在深厚行业技术基础上,加强国际㊣事务沟通、管理和统筹协调能力。搭建国际交流合作平台,鼓励和推动中国科学家参与国际活动,提高科技影响力,在关键领域培养研究生㊣等种子人㊣才,适时引进国外科技人才。积极✅向国际组织推荐人才,建立长期驻外人员管理机制和激励考核机制,畅通专业技术人㊣才和管理人才在国际组织和中✅国机构之间流动任职通道,提供“出得去、留得住、回得来”的职业㊣道㊣路。

  探索建立保障国家安全并且与国际规则和新科研㊣范式相适应的数据治理体系,完善数据治理规则和监管制度,建设数据治理基础设施。构建大科学创新生态,灵活运用国家科技计划项目“赛马制”、定向支持和里程碑管理等创新管㊣理方式培育重点领域和团队。计划类项目以科✅研院所为主,鼓励孕育重大突破的原始创新和自由探索;工程类项目以目标为导向,强化企业创新主体地位。提前布局原材料和设备供应商,健全产业链,形成大科学与经济社会的良性互动。

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