一种新型基因编辑工具能够帮助细胞机制跳过导致疾病的基因部分，该工具已被应用于阿尔茨海默病小鼠模型中，以减少 β-淀粉样蛋白斑块前体的形成。
伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（University of Illinois at Urbana-Champaign，UIUC）的研究人员表示，该工具（称为SPLICER）在活体小✅鼠中的应用显示了其相较于当前基因编辑技术的标准方法具有更高的效率，以及在其他疾病中应用的潜力。该研究成果由伊利诺伊大学的生物工程教授 Pablo Perez-Pinera 领导，并发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上。
SPLICER 采用了一种称为外显子跳过的基因编辑方法，这种方法对于由产生错误折叠或有毒蛋白质的突变所引起的健康状况特别感兴趣，如杜氏肌营养不良症（Duchenne’s muscular dystrophy）或亨廷顿病（Huntington’s disease）。
P✅erez-Pinera 说：“DNA 包含构建负责细胞功能的一切指令。所以它就像一本包含非常详细的烹饪指令的食谱。但是，DNA 中有㊣大片区域不编码任何内容。这就像你开✅始一个火鸡晚餐的食谱，然后你遇到一个说明‘转到第10页’的标记。第10页之✅㊣后是‘继续✅在第25页’。中间的页面是胡言乱语。”
“但是，假设在食谱的一页上（在遗传学中称为外显子）有一个㊣拼写错㊣误，导致火鸡无法食用，甚至有毒。如果我们不能直接纠正这个拼写错误，我们可以在它之前修改说明，让你跳到下一页，跳过有错误的页面，这样你最终就能做出可食用的火鸡。虽然你可✅能会错过被跳过的页面上的肉汁，但你仍然有晚餐吃。同样地，如果我们能够跳过带有毒性突变的基因片段，那么产生的蛋白质仍然可能具有足够的功能来发挥其关键✅作用。”
SPLICER 在流行的 CRISPR-Cas9 基因编辑平台的基础上进行了关键改进。CRISPR-Ca㊣s9 系统需要一个特定的 DNA 序列来✅附着，从而限制了可编辑的基因。而 SPLICER 使用了不需要该序列的新型 Cas9 酶，为伊利诺伊大学研究小组关注的阿尔茨海默病相关基因等新靶点打开了大门。
该论文的共同第一作者、研究生 Angelo Miskalis 说：“我们在工作中解决的另一个问题是跳过的内容的精确性。使用当前的外显子㊣跳过技术，有时并非所有的外显子都会被跳过，因此我们仍然有部分序列是我们不希望表达的。用食谱的类比来说，这就像试图跳过一页，但新页面从中间的一句话开始，现在食谱就没有✅意义了。我们想要避免这种情况。”
外显子㊣周围有两个关键的序列区域，它们告诉细胞机制使用基因的哪些部分来制造蛋白质：一个在开始处，一个在结束处。虽然大多数㊣外显子跳过工具只针对一个序列，但 SPLICER 会编辑起始和终止序列。因此，Miskalis 说，靶点外显子被更有效㊣地跳过了。
研究小组选择阿尔茨海默病基因作为 SPLICER 治疗能力的首次演示靶点，因为尽管该靶点基㊣因已被广泛研究，但在活体中实现高效外显子跳过一直难以实现。研究人员针对一个特定的外显子进行编码，该外显子编码蛋白质内的一个氨基酸序列，该序列会被切割形成 β-淀粉样蛋白，随着疾病的进展，β-淀粉样蛋白会在大脑神经元上积聚形成斑块。
在培养的神经元中，SPLICER 有效地㊣减少了 β-淀粉样蛋白的形成。当分析小鼠大脑的 DNA 和 RNA 输出时，研究人员发现，在经 SPLICER 处理的小鼠中，靶点外显子减少了 25%，且没有证据表明存㊣在脱靶效应基因沉默示意图。
该研究的另一位共同第一作者、研究生 Shraddha Shirguppe 说：“当我们最初尝试使用✅旧技术靶向这个外显子时，它并没有起✅作用。将新型碱基编辑器与双重剪接编辑相结合，以比以往任何㊣可用方法都要好得多的速率跳过了外显子。我们✅能够证明，它不仅能更好地跳过整个外显子，还能减少这些细胞中产生斑块的蛋白质。”
Perez-Pinera 说：“如果产生的蛋白质仍然具有功能，外显子㊣跳㊣过㊣才有效，因此它不能治疗所有具有遗传基础的疾病。这是该方法的总体局限性。但是，对于像阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病或杜氏肌营养不良症这样的疾病，这种方法具有很大的潜✅力。接下来的直接步骤是研究在这些疾病中去除靶点外显子的安全性，并确保我们没有创造出一种有毒或缺少关键功能的新蛋白质。我们还需要进行更长期的动物研究，观察疾病是否会随着时间的推移而进展。”
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